制药工程前沿

清华大学药学院副院长尹航给大家演讲主题:AI+药物设计:AI制药与产业前沿。它主要分为五个部分:

蛋白质折叠简介

化学在生物制药中的应用

人工智能在生物制药中的市场现状

人工智能对工业技术发展的影响

关于课题组近期开展的临床合作项目以及

说到热点话题，人工智能和生物制药的结合可以说是热点中的热点。最近参与了一些从基础科研到产业转化的交叉项目的研发。今天正好借此机会和飞螺研发人员交流一下。

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我们的研究组一直专注于基础研究领域的生物学问题，特别是细胞膜和细胞膜形态学，以及与免疫相关的信号转导。计算机一直是非常必要的研究手段，通过各种算法可以解决实验中难以解决的问题。比如实验中很难看到细胞膜的分子动力学，我们可以通过计算机算法模拟细胞膜的分子动力学模型。

蛋白质折叠简介

第一，蛋白质折叠是指氨基酸序列只有一个确定的三维结构。其次，如果蛋白质需要尝试不同物种所有可能的构象，这将比宇宙的形成需要更长的时间，这也被称为莱文塔尔悖论。最后，可以肯定的是，蛋白质可以在极短的时间内找到最终的三维结构，实现其生物学功能。

但这在理论上说不通，所以自然界一定有办法极快的找到蛋白质序列的最低能量值。我们希望找到唯一的方法:要么通过人工智能，要么通过实验手段。

化学在生物制药中的应用

首先，在蛋白质的结构设计领域，美国西雅图华盛顿大学的大卫·贝克教授是一位先驱，他发明了一款网络游戏——Foldit。这个游戏是基于人工智能计算和人脑的三维认知。

他认为人类大脑的三维认知可以增强生物计算，这项工作后来不仅成为了一个网络游戏，还发表在了《自然》杂志的主要期刊上，标题是:用一个倍增器网络游戏预测蛋白质结构，文章的作者还包括成千上万的Foldit玩家。

其次，我们研究组利用类似的计算机方法解决了很多生物学问题，比如膜蛋白，这是重要的药物靶点。比如细胞是一个房间，膜蛋白是一扇门或一扇窗，那么药物就必须通过这个门或窗，也就是通过膜蛋白。因此，研究膜蛋白对于药物研究非常重要。

第三，我们的研究组开发了一种计算机膜蛋白设计方法，命名为计算半日体抗膜蛋白。这种方法可以设计多肽探针插入细胞膜的细胞磷脂双层，与跨膜蛋白结合，通过计算机AI的强大设计，帮助膜蛋白获得功能。

这项技术已应用于基础科学研究。在癌症的发展过程中，癌细胞非常狡猾，很多癌症的发病机制还不清楚。病毒感染，尤其是EBV病毒，可能是重要的机制之一。

大约五十年前，这种病毒在非洲首次被发现。它非常狡猾，因为它可以模拟免疫系统。就像感冒会引起发烧一样，其实主要原因是由于外源性致病菌的入侵，自身免疫系统激活了自身的防御，病毒模拟自身免疫信号，引起持续的炎症反应，会导致癌症。类似于炎症转化为癌症，比如胃炎多年不愈，那么胃炎就会转化为胃癌。

因此，我们可以通过人工智能计算清楚地看到细胞膜中膜蛋白的结合情况，并分析EBV引起的癌症机制。

在另一项研究中，我们与清华大学的师合作，分析营养分子，即蛋白质氨基酸成分是如何进入细胞的。这类研究采用的方法是通过人工智能计算模拟细胞膜中分子的变化，即通过分子动力学分析分子机理。

人工智能在生物制药中的市场现状

第一，关于AlphaFold 2和AI在药学上的应用。刚刚提到AlphaFold 2，他的名字其实来自围棋软件AlphaGo。记忆犹新的是:2016年在美国熬夜看李世石五局大战AlphaGo的直播。一开始九段棋手解释判断AlphaGo肯定不行，肯定打不过职业棋手。我想想，职业棋手肯定不会下这样的棋。但是下到一半，他们说:“我们来数一数AlphaGo输了多少，有一次AlphaGo赢了！”

没想到第一局是这样，第二局还是这样。不是职业棋手不懂棋，而是人工智能太好了，连9个人类棋手都看不懂。人工智能已经超越了人类的智能，这很可怕。当时李世石其实赢了唯一一局。在这场比赛中，李世石打出了“上帝之手之一”。这几年我们都在期待人工智能，包括飞桨能够给出这样的“上帝之手”。

第二，资本市场也非常关注人工智能药物设计。作为软银愿景基金的技术顾问，我在国内参与了数十次人工智能的投资咨询。去年短短一年多的时间，我们做了一次深度调整，投了景泰科技。这家公司利用其独特的地位来预测晶型，因为药物的不同晶型可以决定制剂，保护药物的知识产权，这是一个重要的应用方向。当时，软银愿景基金投资了3.1亿美元，创下了人工智能制药领域风险投资的世界纪录。

今年还投资了Exscientia，4月份做了C轮投资，然后10月份在纳斯达克上市。现在，它的市值是34亿美元，是整个英国生物技术公司中最高的。霍普金斯是Exscientia的创始人，也是化学信息学的创始人。

在设计药物的时候，往往会有一些常规的设计方法。我们经常提到什么样的药物和化合物可以作为药物分子。经过研究发现，这些都与数字5有关，比如分子量小于500，溶解度在-1到5之间。因此，这条规则被称为莱宾斯基五法则。

因此，这些方法可以通过使用人工智能深度学习和神经网络计算来获得结果，这些众所周知的技术已经在制药领域得到了有效的应用。

人工智能对工业技术发展的影响

在这个例子中，贝斯纳德和他的团队通过使用人工智能预测了与不同“同一家族的蛋白质”的结合。计算出来的数据和实验非常相似，不同Ki和迭代产生的不同类型的分子已经可以被人工智能优化。其意义在于，传统方法需要半年到两年的时间来确认PCC，现在人工智能几天或几周就可以完成，大大节省了药物技术研发的时间和投入成本。

今年6月，我参加了一次专业咨询，印象深刻。迈克是全球最大投资公司中国总部的负责人，也是清华大学电子工程系的校友。在这次咨询中，Mike问目前的人工智能是否能有效设计药物。我说结果还不知道。

AI药物设计和下围棋不一样，因为围棋知道胜负，但是对于药物来说，目前为止还没有临床结果，因为临床药物设计是一个比较漫长的过程，短时间内看不到结果。然后Mike问，你觉得人工智能能加速整个行业吗？如果可以的话我们会注意的。

其实和很多行业一样，对于生物制药行业来说，人工智能可以加速整个行业，属于一种范式调整。所以资本市场对人工智能的追捧，比如景泰科技，现在有几亿美元的现金，C轮投资几个月后就到了软银的退出节点。所以这种加速技术确实对生物制药领域产生了非常革命性的影响。

关于课题组近期开展的临床合作项目以及

1.这项合作主要集中在外泌体技术上。人需要交流，细胞也需要交流，尤其是癌症，比如乳腺癌，影响乳腺、肺、肝。电信是通过外来体实现的。外来体是微小的囊泡，直径只有30-100纳米，远小于可见光的波长，所以显微镜下看不到外来体。

2.我们的研究小组开发了一些独特的技术来区分基于多肽探针的外来体，包括提取和关键成分。同时，我们也做了具体的探索。

3.在这个实验中，我们使用老鼠的血液作为样本。在实验中，我们通过布朗运动看到大小不一的颗粒，通过多肽探针特异性标记与癌症转移最相关的约30-100纳米的颗粒。目前在上海成立了癌症早筛公司，采集了1000份临床样本进行大数据分析。比如在癌症组、炎症组、正常组的几组数据中，我们可以看到有一些癌症患者的外来体数据库，癌症的经典途径得到了明显的强化。

4.我们也可以追踪同样的病人。从第一、第二、第三、第四阶段的不同表现可以看出，成百上千的大量数据需要新的分析技术，人工智能提供了这样一个出口。

5.最近开始和研究所的窦德静老师合作，希望利用飞桨技术平台，实现新癌症早期筛查的大数据分析。