猪人会再生吗

来源:市场信息

作者/万晨

编辑/余婧

想象一下，如果你是一名心脏病患者，支撑你生命的引擎即将关闭。替换别人的心脏是唯一的选择。然而，医生很抱歉地告诉你，即使你在候选名单上，你仍然需要三年才能等到可以移植的心脏。你会有什么感觉？

事实上，每年都有数十万患者陷入这样无法解决的困境。资料显示，在中国，只有6%的患者能及时与捐献的器官配型。在全球范围内，这个数字已经不能再高了——毕竟能够捐献的器官数量极其有限。

为了扩大捐献器官的“供给”，科学家们甚至想出了一个听起来有点可笑的计划:将动物器官移植到人体上。对于很多人来说，这种想法是闻所未闻甚至是令人震惊的。事实上，这种可能性已经探索了几十年，尽管它的实现并不比登月简单。

然而，好消息来了。

2022年1月7日，57岁的班内特·大卫(Bannet David)因为心脏衰竭，不适合其他治疗方式，接受了猪心脏移植手术，活了近两个月。对此，业内人士表示超出预期；毕竟大卫术前患有严重的基础疾病及其并发症。

2022年5月9日，马里兰大学医学院纪念史上首例转基因猪心脏移植受体David Bennet | |来源:马里兰大学医学院官网

半年来，先后有3名脑死亡患者接受了猪肾移植，在观察期内，猪肾功能良好。

最近一个月，两名脑死亡患者也进行了猪心移植，72小时观察期内未出现超急性免疫排斥反应。

这六起案件共同释放了一个信号:猪正在为短缺的人体器官带来希望。

对于被蒙在鼓里几十年的科研人员和企业家来说，这种希望无疑是一剂强心针。如果猪作为人体器官捐献者的技术路线被验证可行，其意义不亚于癌症被攻克，将成为医学界的圣杯，每年延续数十万条生命。

作为器官移植的主角，“供体猪”也在路上。

这些看似不起眼的小猪，每只的“RD”成本都在百万元左右，而且“贵得谈不上”。同样，开发和培育供体猪的公司也开始受到更多的关注，这似乎推动了猪作为人体器官供体的发展。

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实际上，将动物器官移植到人体的技术路线，即异种移植，是器官移植的鼻祖。

几百年前，人类想到的第一个器官捐献者是动物。当时没有器官捐献，所以没有人体器官可以用于移植。但由于动物器官移植对人体效果不佳，这才想到了人体捐献。经过多年的探索和实验，目前，供体器官作为器官移植的供体，已经成为最理想的器官移植方式。

然而，新的困难是，可用的人体器官数量总是非常有限，而且供应短缺。异种器官“不得不”再次进入人们的视线。

但这一次，异种移植已经经历了近一个世纪的探索。在这一领域深耕40年的陈中华教授将这一探索过程概括为“四次破冰之旅”，这一过程中经历的“冰冻期”分别为37年、11年和30年。他说，每次遇到瓶颈和失败，这种探索都被迫暂停，直到下一次机会。

显然，在最近一次“融冰”之前，异种移植已经冷板凳了30年。陈中华教授称之为“30年的沉默”，但这并不是30年的沉默。

20世纪90年代，猪取代了猴子，被认为是最理想的器官捐献者。这是因为猪的器官大小和人差不多，容易被转基因，而且还具有繁殖速度快的优点。基因编辑猪可以最大限度地减少人体器官的免疫排斥。异种移植已经进入“猪成为供体”的研究探索阶段。与此同时，克隆、免疫抑制剂等生物技术的发展，再次为异种移植的破冰提供了动力。

最近一年发生的故事终于打破了30年的沉默。

2021年9月、11月和12月，两个美国团队分别为三名脑死亡的人类受体移植了基因编辑猪肾。移植器官全部存活2天以上，无超急性免疫排斥反应。

这三个案例令人惊讶，因为它们来之不易。

此前，基因编辑的猪器官只能移植到非人灵长类动物体内，以验证其安全性和有效性，不允许在人类身上进行临床验证。然而，尽管非人灵长类动物的基因与人类的基因有80%-90%的相似性，但它们仍然有很大的不同。这就形成了一个悖论:即使把猪的器官移植到猴子身上做实验，也不能代替人，如果移植到人体内的安全性和有效性不能得到验证，就不能进行临床应用。

直到纽约大学的RobertMontgometry教授提出了这个建议，这个悖论才有了转机。蒙特里教授认为，可以在猴子和人类之间插入一个亚临床模型，即脑死亡患者。如果实验成功，进入人体实验的争议就会少一些。这个别出心裁的提议终于在2019年被美国美国食品药品监督管理局接受。

最激动人心的事情发生在2022年1月7日，严重心脏病患者DavidBennett不适合人类心脏移植。主治医生BartleyGriffith向FDA申请特别批准体恤使用。根据规定，医生在用尽所有治疗方法后，可以诉诸实验疗法。大卫本人同意接受基因编辑猪心的移植。

大卫接受的基因编辑猪心|来源:马里兰大学医学院

手术后，大卫身体状况良好，并在医护人员的陪同下观看了超级碗比赛。最终，经过基因编辑的猪心让大卫的生命延长了59天。

至此，探索了几十年的基因编辑猪终于“出人意料”地首次得到了人体验证，历时近两个月。

这个“第一次”令人激动。相比之下，1967年第一例人与人之间的心脏移植只让病人存活了18天；在1984年的异种移植中，一个名叫BabyFae的小女孩被移植了一颗狒狒的心脏，她只存活了21天。

毫无疑问，大卫的案例在促进异种移植方面具有里程碑意义。

此前，由于伦理法规，基因编辑猪一直难以验证，这是这个创新赛道更具挑战性的部分。所以当Bannet David偶然接受了猪心，住了两个月的时候，业界和外界对这个案子无比珍惜。对大卫死因的解读也成为了验证目前技术路线是否成熟甚至对错的标准。人们对它“寄予厚望”，希望这是猪作为异种器官捐献者成功黎明前的曙光。

毕竟这是二十年来最大的突破。如果这条技术路线成功，将为几十万人的生活带来希望。

终于，2022年6月22日，“检查报告”来了。

四大医学期刊之一的《新英格兰医学杂志》发表了班内特·大卫接受猪心脏基因编辑的论文，其死因首次被主治医生团队详细披露。

结果表明，目前的异种移植技术可以解决猪与人之间的超急性免疫排斥问题，但大卫心力衰竭的原因有待进一步探讨。可能是猪巨细胞的感染，也可能是其他未知原因。也就是说，虽然该技术路线前景看好，但还需要更多的临床案例来检验和迭代经验。值得注意的是，FDA将在近期判断临床试验的可能性。

当大卫的案例给异种移植带来新的希望时，作为器官捐献者的小猪及其RD和育种公司也成为人们关注的焦点。

如何打造“百万金猪”

可想而知，如果你想“养”一只可以用于器官移植的好的供体猪，它和一般用来食用的肉猪是完全不同的。专注于器官捐献猪研发的中科公司创始人潘告诉极客公园，这些猪“贵到没人敢说”。

与六七个月后出售的肉猪不同，中科Og繁育的供体猪为小型猪，器官大小与国人相似，身材匀称。为了稳定遗传和批量育种，还要求这头猪具有良好的抗病和繁殖能力。这样，基因编辑后的供体猪就可以一代一代地繁殖迭代，最终成为“人性化”的猪。当这样的猪器官被放入人体后，人体可以认出它是“自己人”，然后接受它。

因为以后供体猪的器官还得靠人保存，所以维护它的环境——养殖基地是相当吃力的。工作人员说，要“像养婴儿一样养，哪怕宾馆或ICU的病人也住不了这么高级的地方。”

这尤其体现在生物安全的相关措施上。供体猪的养殖基地要求达到“超净基础”的环保标准，病原微生物携带越少越好。在专门做动物实验的饲养员的看护下，供体猪吃的奶都要经过消毒灭菌，饲料配方也要溯源，不允许被任何潜在的微生物感染。

有趣的是，供体猪生孩子时也需要像人一样剖腹产。这不是怕难产，而是为了防止小猪通过产道。当它们被包裹在一个相对无菌的子宫里时，它们被切出来，放在一个无菌的培养箱里进行精心的保养。

从小猪出生开始，跟踪其整个生命周期的档案就被记录下来，一年365天，一天24小时监控。这样它的血统、基因鉴定记录、疾病、病情甚至日常生理生化指标都是“可追溯”的。

之后，每当育种需要什么基因型的猪，猪就会“去”检查效果。一代，两代，三代...保持迭代优化，作为产品不断改进，直到达到临床使用的标准。目前，中科Og的GTKO小型猪已经迭代了11代。

器官捐献者——GTKO五指山小型猪|图片来源:中科Og

事实上，关于“敲除或插入哪些主要基因”，业内已有共识，即敲除几个特定的猪基因，防止免疫排斥和器官异常生长；同时敲入几个特定的人类转基因，促进调节蛋白的表达。

那为什么还需要不断探索基因组合和育种迭代呢？甚至迭代基因型也成为培育供体猪的核心竞争力。

潘登科解释说:“得到一只好的人源化基因猪就像中了彩票一样。”“哪些基因容易敲除或插入，但表达一个基因就没那么容易了。并且验证效果后，这些基因可以稳定遗传，其他人也可以做到同样的效果。”这需要跨领域的大量关键技术和临床经验。

中科的技术积累与创始人潘本人的经历密切相关。2005年，潘毕业于中国农业大学，获博士学位。这一年，他和他的团队制造了中国第一头体细胞克隆猪。2008年起，专注于异种移植研究。2018年，他决定建立异种移植产业化平台，并成立了中科Og。

一个例子是，“一个美国同事编辑了一个基因，表达效果特别好，但是六七年后你可能就模仿不出来了。”如果一个基因的表达效果不好，就要尝试替换其他基因。对一两个基因进行改造后，需要不断的繁殖和繁殖，直到出现表达效果最理想的基因组合，才能培育出稳定的产品，培育出种子系。

这也是繁殖供体猪的最终目的。一方面要迭代出真正能符合人类标准的猪。人体接受基因编辑猪器官移植后，移植效果至少与接受人体器官捐献相同甚至更好。另一方面，实现供体猪的一致大规模生产，达到稳定的产品等级水平，可以应对市场需求。

捐赠猪，起飞到风口。

理论上，一旦确定了猪的基因匹配，就可以像工业产品的生产一样，在工厂里以标准化的方式“生产”器官。这意味着患者可以在任何时候进行移植，并根据需求进行治疗，无论时间、数量和质量如何。

基于这种前景，一些公司开始工业化培育这种供体猪，逐步建立了从基因编辑、克隆育种到系谱育种的供体猪一站式育种平台。

早在2004年，德国团队就投入大量资金进行未来20年的产业布局，培育转基因猪和异种胰岛、心脏、肾脏。

在美国，对供体猪的探索更加积极，出现了很多产学合作研发的案例。

这一次，是行业领导者Revivicor为Bannet David提供了猪心。Revivicor的前身PPLTherapeutics于1996年成功制造了世界上第一只克隆羊多莉，技术积累深厚。值得注意的是，2011年，Revivicor被美国生物制药巨头UnitedTherapeutics收购。

就异种移植领域的探索而言，2001年，Revivicor成功培育出α-gal基因敲除猪。2020年，这种猪被FDA批准，可以作为人类治疗的替代物。

review cor公司Galsafe猪敲除人类免疫排斥猪基因|来源:review cor官网

另一家公司eGenesis成立于2015年，在基因编辑方向突破了异种移植计划。它的创始人乔治·丘奇教授和杨鲁翰博士都来自哈佛大学。该团队希望利用CRISPR基因编辑工具制造安全兼容的猪器官。2019年，eGenesis公司获得1.25亿美元C轮融资，计划在2022年底申请临床试验。

除此之外，这个行业也有一些中国公司。其中，业内知名公司湖南赛诺在该领域深耕20年；他们的最终目标是通过猪胰岛的异种移植来缓解糖尿病患者的困境。

显然，这个赛道的创业者需要长期深耕，身处其中的创业者需要强大的信念才能坚持。毕竟对于供体猪的技术路线，目前还看不到确定的未来。

这样的信念往往来自于特殊的同理心。一头扎进这条赛道的创业者，一方面看到了供体猪的技术前景——解决无数生活困境；另一方面，很多人赌上这条赛道的原因是他们无法拒绝的:曾经是病人，或者家里有这样的病人。

提出前面提到的亚临床模型的RobertMontgometry教授是一位心脏病患者。四年前，他接受了心脏移植，这促使他考虑异种移植。近年来，他致力于推动异种移植:从提出亚临床模型，打破其不能临床应用的悖论，到最终实践亚临床模型，不断推动供体猪进入临床。

的确，除了诸如此类的原因，很难想象仅仅为了另一种生活而烧钱几十年的可能性。毕竟异种移植的整体技术路线还处于早期，不确定性大，回血周期长。尤其是近十年，高投入、长周期、高不确定性是投资人不愿碰的项目。

幸运的是，这种困境似乎有所松动。

一年来，更多人通过人体器官的临床实验看到了供体猪的前景，也有更多人开始了解这种解决器官短缺的技术路线。产学研在相关领域展开了更多的合作。这让参与其中的企业家保持乐观。毕竟很多领域的创新突破都是由极端案例推动的。

与此同时，在硬技术的概念下，许多投资者开始将目光投向生物医药电路，因此，异种移植有了更多被看到的可能性。

当然这条赛道还是需要更多的经验，但是更多的人参与进来，让这件事更有胜算。

正如经历了三个周期异种移植的现代移植之父托马斯·斯塔尔(ThomasStarzl)生前有一个愿景:历史告诉我们，昨天认为不可思议、今天几乎无法实现的事情，往往明天就会成为常规操作。