免疫细胞最新研究成果

第一章行业概述细胞免疫治疗是一种新的肿瘤治疗方法，已成为肿瘤治疗研究的热点领域。细胞免疫疗法是根据免疫学原理和方法，采集人体免疫细胞，在体外培养扩增，增强靶向杀伤功能，然后输注到人体内。通过调动机体免疫系统杀死血液和组织中的病原体、癌细胞和突变细胞，抑制肿瘤生长，增强机体免疫力。

细胞免疫治疗是一个复杂的过程，每个环节都需要很高的技术和实验环境。细胞免疫治疗主要包括细胞提取、细胞分离、细胞培养、质量控制、细胞回输和疗效评价六个环节。

免疫治疗主要包括嵌合抗原受体T细胞疗法、T细胞受体疗法、肿瘤浸润性T细胞疗法、CIK细胞、DC疗法、DC-CIK疗法、LAK疗法、NK疗法等。

图细胞免疫疗法的类型

来源:资产信息网钱骥投行浦银国际

截至2022年7月12日，iFinD细胞免疫治疗指数成份股数量为28只。根据申万三级行业分类，指数成份股公司主要集中在化学制剂行业。企业总市值近年来波动较大，近期有上升趋势。截至2022年7月12日，企业总市值为6347.76亿元。

表按行业划分的细胞免疫疗法公司分布

资料来源:iFinD，钱骥投资银行，资产信息网

图治疗指数中细胞免疫的市场表现

第二章 商业模式和技术发展2.1 产业链

图细胞免疫治疗产业链

来源:资产信息网钱骥投资银行转化医学网。

免疫治疗产业的产业链包括上游细胞储存、中间细胞技术研发和下游细胞诊断治疗。

细胞存储又称“细胞银行”，是细胞治疗行业最基础、最前端的业务，也是细胞治疗行业的资源库。因为进入门槛低，一些公司以这个领域为切入点。国内代表性公司有:开能环保、关昊生物、中源协和等。

免疫治疗产业链下游的细胞治疗，由三甲医院实施；一般发展下游产业有两种模式:一种是三甲医院自行开展此项业务，另一种是三甲医院与企业合作，企业提供技术服务和技术支持，医院提供临床平台实施治疗行为。

中下游企业从事细胞增殖、细胞制剂研发，为科研机构和个人提供细胞，用于疾病发病机理研究和新药研发。他们的盈利模式无非是将细胞技术系统提供给医院收取服务费和专利费，或者为患者提供个体化治疗，然后与医疗机构按一定比例分摊治疗费用。国外代表公司有Juno、Kite、诺华、辉瑞、Tiva、罗氏等。国内代表公司有:中原谢赫、思必曼、和易康、博圣吉、安科生物、郑源细胞等。

近年来，免疫细胞治疗在国内发展迅速，但技术相对不成熟。主要产业链是上游的细胞储存和中游的粗细胞免疫治疗，包括免疫细胞移植的抗癌、保健、美容产业。

2.2 商业模式

商业T细胞癌症治疗的商业模式不同于传统生物技术公司采用的现货供应模式。这是因为细胞治疗在生产、供应链、报销、临床应用等方面都具有独特的天然属性，这种独特性对于自体制品比异体制品更为突出。

以欧洲为例，可以分为四种商业模式:

单中心共址生产模式

癌症患者在欧洲一家著名的癌症中心接受CAR-T细胞治疗，相关产品的制造商就在附近。这种模式的主要优点是:

监控产品的所有方面。

简单的供应链/物流

单一生产基地的成本适中，监管负担较低，业务复杂性较低。

癌症中心的名声可以在市场上利用，带来雄厚的资本。

主要缺点是:

治疗的病人数量有限，所以很难扩大。

次优市场控制

跨境支付问题

不良医患关系

建立合拍单位和护理病人的困难。

星形图案

一个生产中心为欧洲一些著名的癌症中心提供CAR-T细胞治疗。具体操作方式取决于是自体还是异体治疗。自疗是服务型的，患者的T细胞在欧洲癌症中心收集，运送到厂家。经过处理的嵌合抗原受体后的t细胞被输送回癌症中心用于患者注射。现场提供同种异体治疗。健康供体提供T细胞产生治疗性细胞库系统，所有治疗性细胞由制造商提供。然后经过处理的细胞被运送到癌症中心供患者使用。

主要优势:

单一生产地和中等费用，较低的监管负担和较低的商业复杂性。

初始可控

生产可以扩大。

更高的市场控制是基于患者在本国治疗的优势。

主要缺点:

供应链困难

不同患者自我治疗产品材料的差异

●对患者注射治疗和治疗后护理的监测。

分销模式

CAR-T细胞疗法是由开发者在一个国家而非欧洲以单中心共址生产模式或星形模式进行商业化。虽然单中心共址生产模式可能很难供应给欧洲，但供应给一个国家是可行的。然后这种治疗方法被分发到其他成员国的癌症中心和生产工厂，并在他们自己的国家商业化。对于那些只能在一个主要欧洲国家实现产品商业化，但希望进入其他国家并保持高水平全面监控的公司来说，这种模式是一个不错的选择。

通过商业化过程监控治疗的发展。

低资本要求

以低成本保持质量

降低次级经销商资产的风险。

较低的经济回报

需要依靠发展适当的下属配送中心。

有限质量控制

可预防的风险。

传统制药公司模式

一家工厂向欧洲各地的许多医院提供CAR-T细胞疗法。

证明能带来高回报。

在医疗界是有口皆碑的。

缺点:不适用于大多数T细胞治疗。

2.3 技术发展

根据《治疗指数》中细胞免疫组成公司专利申请情况统计，专利数量排名前十的公司分别是:复星医药、恒瑞药业、华邦健康、开能健康、华海药业、中原谢赫、莱美药业、香雪药业、泰林生物、新开元。

表国内专利排名前十的细胞免疫治疗公司

细胞免疫治疗技术的不断创新是推动细胞免疫治疗产业发展的核心因素。细胞免疫治疗技术的发展主要体现在以下两个方面:

钯-1/钯-L1技术

2018年6月起，开启我国肿瘤免疫元年。截至2021年12月12日，在这短短的三年半时间里，NMPA已经批准了11个PD-1/PD-L1产品，涉及11个癌种，44个适应症。预计未来会有很多PD-1/PD-L1产品获批，如吉时、傅宏、嘉禾等。

国内PD-1/PD-L1小分子缓蚀剂的研发起步较晚，技术仍处于发展阶段。PD-1/PD-L1小分子抑制剂的中国专利申请人主要是国内申请人，包括很多高校和科研院所。我国近两年申请化合物专利的PD-1/PD-L1小分子抑制剂PD-1/PD-L1的最低IC50大多在100nM以下，有的甚至在10nM以下，甚至1nM。

CAR-T/TCR-T技术

CAR-T细胞治疗无疑是目前肿瘤治疗的一个热点，在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了很大的进展。然而，传统CAR-T细胞制备过程复杂，对实体肿瘤疗效低，严重限制了其临床应用。为此，研究人员对其进行了多方面的改进，如开发同种异体“斑点”CAR-T细胞产品；改进给药途径和剂量，给药前对患者进行预处理。

此外，随着中国公司承担越来越多的CAR-T细胞临床试验，预计未来几年中国将可能在免疫细胞治疗领域发挥主导作用。CAR-T疗法是制药公司最先进的治疗方法，将改变癌症治疗的格局。随着UCAR-T技术的不断发展，这项技术将会越来越普及，成为拯救患者的福音。

TCR-T，全称T细胞受体工程化T细胞，是一种T细胞受体嵌合T细胞技术，又称亲和力增强TCR技术。近年来，TCR-T技术发展迅速，已有TCR-T产品获批上市。2022年1月25日，FDA批准全球首个获批的TCR-T疗法tebentafusp-tebn上市。

2.4 政策监管

近年来，免疫细胞治疗技术的发展逐渐成熟，与之相呼应的是市场监管和相关政策的不断完善。细胞免疫治疗行业由卫生健康委员会、国家美国食品药品监督管理局、NMPA食品药品检验所、卫生部等部门监管。

图与细胞免疫疗法相关的政策

来源:钱骥投资银行资产信息网

第三章 行业估值、定价机制和全球龙头企业3.1 行业综合财务分析和估值方法

图形历史PE/PB

图形动态PE带

图表风险分析

数字指数利润预测

细胞治疗指数成份股公司的估值方法可以选择市盈率估值、PEG估值、市净率估值、市销率估值、P/S市销率估值、EV企业价值估值、EV/销售市销率估值、RNAV重估净资产估值、EV/EBITDA估值、DDM估值、DCF现金流贴现估值、股息贴现模型、权益自由现金流贴现模型、无限自由现金流贴现模型、净资产价值法、经济增加值贴现模型、调整现值法、NAV净资产价值法、账面

主要上市公司估值对比图

3.2 行业发展和驱动因子

需求:肿瘤患者增多。

肿瘤是人类疾病的第一杀手。受不良生活习惯和环境污染的影响，我国癌症患者数量有所增加。数据显示，2020年，我国将有458万癌症患者，其中肺癌82万，大肠癌56万，胃癌48万。根据研究报告网发布的数据，我国急性淋巴细胞白血病患者从2014年的1.16万人增加到2018年的1.24亿人，预计2023年将达到1.47万人。

据预测，2030年中国新增癌症病例将达到50万。同时，癌症死亡人数将持续增加，造成严重的社会负担，并带动CAR-T、TCR-T等细胞治疗产品的发展，虽然目前国内还没有获批的产品，但随着CAR-T、TCR-T等细胞治疗技术的迭代和产品的获批，未来癌症患者将有更多的癌症治疗选择，细胞治疗产品也将占据肿瘤治疗市场的重要份额。

供给侧:细胞疗法优势明显，CAR-T细胞疗法在细胞疗法的应用中占主导地位。

细胞治疗有三大优势:高选择性、高局部浓度和个性化定制。截至2021年4月，全球临床使用的细胞治疗方案有2073种，较2020年增长38%。目前，CAR-T细胞疗法在细胞疗法的应用中占主导地位。

驱动因素

中国细胞免疫存储产业发展迅速。

免疫细胞储存是指利用先进技术从人体血液中提取一定数量的免疫细胞。在保证免疫细胞多样性和高潜能的条件下，将免疫细胞保持在-196℃的低温下，使细胞处于休眠状态，需要时再复苏和扩增。近年来，免疫细胞存储行业发展迅速，行业市场规模不断扩大。

免疫细胞储存产业市场的快速增长促进了免疫细胞治疗产业的发展，主要体现在:细胞储存产业是细胞免疫治疗的上游产业，免疫细胞储存的持续增长为细胞免疫治疗的技术研发、药物研究和临床试验提供了充足多样的实验原料，从而加速了细胞免疫治疗产业的技术发展。免疫细胞的质量决定了免疫细胞治疗的效果。因此，通过将储存的年轻且功能良好的免疫细胞植入患者体内，结合CAR-T、TCR-T等先进的细胞免疫治疗技术，可以有效杀死癌细胞，但疗效优于发病时使用免疫细胞，加速了免疫细胞治疗的技术突破。

技术发展

PD-1、PD-L1、CAR-T和TCR-T是细胞免疫治疗的核心技术，它们的发展为细胞免疫治疗产业的发展提供了技术支持。

政策支持

得益于政府相关政策的持续支持，干细胞治疗、CAR-T治疗、TCR-T治疗的临床研究和成果转化不断扩大，我国细胞治疗产业蓬勃发展。不同时期政策的侧重点不同，可分为三个阶段:90年代至2008年，政策开始大力支持细胞治疗研究，监管相对宽松；2009-2012年，细胞治疗政策强调安全，政策导向以安全为主；2015年以来，包括干细胞、免疫细胞在内的细胞治疗发展普遍进入快车道，政策大力推动。

3.3 行业风险分析和风险管理

表常见行业风险因素

对公共安全的担忧

在临床试验中，已经有很多细胞免疫治疗失败的案例。这些案件引起了社会关注，影响了政策的出台、项目的开展，甚至引发了市场反应。

此外，临床试验中出现明显的毒副作用。以CAR-T疗法为例，其主要副作用是可导致细胞因子释放综合征和神经毒性。其中，细胞因子释放综合征是由免疫细胞和肿瘤细胞在作用过程中释放大量细胞因子引起的，这些细胞因子会引起一系列连锁反应。例如，它会导致过度的炎症反应、毛细血管渗漏和凝血级联反应，从而导致器官损伤和脑肿胀，最终可能危及患者的生命。

管理很难。

细胞免疫治疗过程复杂，质量控制环节多。为了保证细胞的活性，杀死肿瘤细胞，细胞免疫治疗的全过程需要在无菌、无毒、偶然的环境下进行。细胞的提取、分离、诱导、扩增、输血等一系列过程需要在短时间内完成，对技术人员要求高，对细胞的储存和运输要求严格。

目前的质量管理机制大多来自企业或机构，缺乏通用的新管理标准。由于细胞免疫治疗的特殊性，很难适应一般的药物或医疗技术指控标准。在细胞免疫治疗过程中，研究所的质量控制大多参考研究所的内部标准。出于安全监管和保护患者权益的考虑，迫切需要通用的质量控制标准来规范行业的发展。

3.4 发展和行情复盘

2022Q2细胞免疫治疗指数下降

自2022年初以来，几乎所有行业指数都出现了下滑，激光雷达指数下降了19.98%。但细胞免疫治疗指数近一个月收盘价有所回升，上涨4.75%，高于大部分行业指数。

图截至2022年7月12日，治疗指数与神丸的细胞免疫一级行业指数对比

恒瑞药业上市复牌及财务状况

图公司的主要组成

图PE带

图阶段市场数据统计

图批量交易记录统计

图融资数据统计

图证券借贷数据统计

3.5 中国企业重要参与者

中国主要企业有恒瑞制药[600276。上海)，复星医药[600196。SH]，华邦健康[002004。SZ]，圣济堂[600227。SH]，安科生物科技[300009。SZ]等。

恒医药[600276。SH]:江苏恒瑞药业股份有限公司主营业务涉及药品研发、生产和销售，主要产品有依来昔布片、甲磺酸阿帕替尼片、噻呋斯汀注射液、马来酸吡咯烷片、注射用卡列珠单抗、注射用甲苯磺酸利马唑仑、氟佐帕利胶囊、Herzopamine片、碘克沙醇注射液、酒石酸。

复星医药[600196。上海复星医药股份有限公司主要从事制药、医疗器械和医疗诊断以及医疗健康服务。主要产品为心血管疾病治疗、中枢神经系统疾病治疗、血液系统疾病治疗、代谢及消化系统疾病治疗、抗感染疾病治疗、抗肿瘤治疗、原料及中间体等领域的核心产品。

华邦健康[002004。SZ]:华邦生命健康股份有限公司主营业务为医药及农化、新材料、医疗服务、旅游投资及运营的研发、生产和销售。公司主要产品有乐福松、必亮、窦唯、维维信、力克、明喜信、苏芮、思锐、长罗定、瑞亭、凯顺、毕比、韩非、海格立斯、乙氧氟草醚、甲基磺草酮、嘧菌酯、噻嗪酮、氟苯等。

3.6 全球重要竞争者

全球非中国企业包括英诺威制药[INO-1。一个]，五个素数[FPRX。O]，默克[MRK。PFE辉瑞公司。N]，安进[AMGN。O]等。

伊诺维奥制药公司[INO-1。A]: Inovio Pharmaceuticals，Inc .最初成立于1983年6月29日，是根据加利福尼亚州法律注册的一家生物技术实验公司。该公司参与研发新一代疫苗，主要针对癌症和传染病。该公司的SynCon技术使“Cosmos”疫苗能够针对现有或不断变化的病原体菌株(如流感病毒和艾滋病毒)提供交叉保护。

五素数[FPRX。O]: Five Prime Therapeutics，Inc .于2001年12月根据特拉华州法律成立。这是一家临床生物技术公司，致力于发现和开发新的蛋白质疗法。蛋白质治疗剂是在疾病(包括癌症和炎性疾病)期间阻断细胞外蛋白质或蛋白质片段产生的抗体或药物。该公司没有批准该产品用于商业销售，到目前为止，它还没有从产品销售中获得任何收入。

默克[MRK。N]:默克制药公司于1970年在新泽西州注册成立。公司是一家全球医疗保健公司，通过其处方药、疫苗、生物疗法和动物保健产品提供创新的健康解决方案。该公司的运营主要以产品为基础进行管理，包括四个运营部门，即制药、动物健康、医疗保健服务和联盟部门。

第四章 未来展望

加速商业化

CAR-T疗法仍是细胞免疫治疗领域的热点，企业加速布局。据纽约研究机构(CRI)统计，截至2019年3月，全球细胞免疫治疗研究中CAR-T疗法共有568种，占比56.2%。国际生物巨头纷纷加大对CAR-T相关领域的研究，如诺华、朱诺、Kite、Cellectis等。、新基因、安进等。其中诺华、Juno、Kite在相关领域的入驻时间较长，研究进展较快。中国正处于CAR-T技术快速发展的阶段。南靖传奇、复星凯特、姚明巨诺等一批有RD、有资金实力的企业开展了细胞免疫治疗研究，布局我国肿瘤免疫治疗领域。

中国企业优势突出。

CAR-T联合治疗前景看好，本土CAR-T未来发展包括:产品以BCMA靶点和CD19为主，通过靶点组合和工艺改进形成差异化竞争；在保证较好疗效和安全性的基础上，本土企业可能具有明显的成本优势。中国的土特产在未来也会有很好的发展潜力。

Annie Spratt在Unsplash上拍摄的封面照片