一类医疗器械生产注册

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近年来，医疗器械引起了社会各界的高度重视，相关部门对医疗器械的管理也逐渐完善和规范。自2021年6月起，上海市器械审查中心陆续收到业内各界人士关于医疗器械产品的一些困惑和不解，并对这些问题进行了详细解答。根据一个医疗器械产品的研发、生产、临床试验、销售和管理，我们对这些问题和答案进行了分类和总结，以期带来一定的参考意义。

内容将以下一章和最后一章的形式呈现。第一部分主要是回答关于产品生产和产品注册的问题。

01

生产相关事项

问:医疗器械注册人办理一次性无菌医疗器械产品的委托生产，但注册人不设立净化车间等生产场所。如何在其质量管理体系中建立场地、设施和设备的控制程序？

答:《上海市医疗器械注册人委托生产质量管理体系实施指南》明确规定了医疗器械注册人及其委托生产企业在组织人员、场地设施、设计开发、采购控制、生产管理、质量检验等方面的质量管理职责分工。旨在指导医疗器械委托生产方建立有效衔接的医疗器械生产质量管理体系。注册人作为产品上市的责任主体，虽然未设立生产场所，但仍应根据《医疗器械生产质量管理规范》和《无菌医疗器械附录》，在风险评估的基础上，策划、验证并提出与申报产品相适应的生产场所、设施和设备的控制要求，建立并输出相关的控制程序，并作为技术文件传递给受托人。同时，应审查受托方的实际生产场所、设施和设备，并明确具体的控制要求。

问:产品注册前的试生产过程中，代表性产品规格应如何选择？

答:产品注册前的试生产是从设计开发到生产的转化活动。目的是在设计和开发的输出成为最终产品规范之前对其进行验证，确保设计和开发的输出适合于生产。试生产应完整，满足试生产的要求，解决不同规格样品的可生产性、零部件和材料的可获得性、工艺流程的可操作性、所需设备设施及其能力、操作人员的能力等问题。

样品试制过程中，应根据产品设计开发、结构组成、生产工艺、设备能力、性能和质量检验的复杂程度、完备程度和典型性，选择具有代表性的产品规格。应考虑申报产品的不同材料、结构、尺寸和性能，并涵盖极限规格。

企业仅选择部分规格进行样品试制的，选择的理由应当充分，所有规格均纳入生产质量管理体系，并能够证明其具有申报产品所有规格的生产能力和质量控制能力，设计输出应当满足设计开发的要求。

问:注册人委托生产有什么要求？生产质量管理体系应该如何建立？

答:国家医药产品监督管理局和上海市药品监督管理局已出台医疗器械注册人制度试点相关法律法规，强调注册人和受托人的条件、义务和责任。新《医疗器械监督管理条例》第三十四条、第三十五条、第三十六条对注册人、备案人和委托生产企业明确提出了要求。上海美国食品药品监督管理局发布的《上海市医疗器械注册人委托生产质量管理体系实施指南》明确提出了注册人委托生产质量管理体系建立和运行的具体操作指南。现将有关法律法规概述如下，以供参考:

1.《医疗器械监督管理条例》，中华人民共和国国务院令第739号；

2.沪美国食品药品监督管理局〔2017〕257号《上海市药品监督管理局关于中国自由贸易试验区医疗器械注册人制度试点工作实施方案的通知》；

3.《国家美国食品药品监督管理局关于扩大医疗器械注册人制度试点工作的通知》(国办发〔2019〕33号)；

4.沪药监〔2019〕112号上海市药品监督管理局江苏省药品监督管理局浙江省药品监督管理局安徽省药品监督管理局关于印发长三角地区医疗器械注册人制度试点工作实施方案的通知；

5.《上海市药品监督管理局关于印发医疗器械注册人制度试点相关行政许可事项服务指南的通知》(沪药监发[2020]55号)。

问:注册人制度试点过程中，由于注册人的技术保密问题，产品的主要原材料是否可以由注册人购买，更改标签信息后再送委托生产企业进行质检生产？

答:是的。《上海市医疗器械注册人委托生产质量管理体系实施指南》明确指出，需要常规控制的进货检验、过程检验和成品检验项目，可以由医疗器械注册人或者委托生产企业完成。产品的主要原材料由注册人采购的，注册人应当负责质量控制，注册人应当确保采购的原材料符合规定的要求。如需更换标签交付给受托方，双方应采取有效措施加强衔接过程，实现全程可追溯，避免无法追溯、混淆、错误或其他质量风险。双方约定由委托生产企业进行进货质量检验的，医疗器械注册人应当将相关质量检验规定和要求传递给委托生产企业，并定期对委托生产企业的质量检验设备、质量控制能力、质量检验人员能力、质量检验原始数据和记录进行监测和评审，保存相关评审记录。

问:质量部独立行使权力应如何在组织架构中体现？有什么要求？

答:根据《医疗器械生产质量管理规范》的要求，医疗器械生产企业应当建立质量管理部门，独立行使职能，有权对与产品质量有关的事项进行决策。企业应设立专门的、独立的质量管理部门，由最高管理者或其授权代表直接管辖。质量管理部门应包括QA和QC职能，具体职能应根据企业实际情况在其责任文件中明确规定，如质量管理、质量控制、质量检验、产品放行、让步接收、质量审核、质量数据统计分析、不合格品控制、内部审核和管理评审等。质量授权人负责产品上市放行，质量部对产品质量有绝对独立的决策权，以确保每批原料、中间产品和最终产品符合质量要求。

02

注册相关事宜

问:注册续展可以和注册事项变更一起申报吗？

答:根据《上海市美国食品药品监督管理局关于进一步提高医疗器械审评审批质量和效率若干措施的通知》，申请产品延续注册时，注册人名称和住所、型号/规格删除、注册技术审评推荐标准/指南发生变更，需要修改产品技术要求或者产品规格等事项的，可以与产品延续注册一并办理。

问:注册试验和临床试验样品是在旧工厂开发和生产的。在注册和申报过程中，可以将它们转移到新工厂吗？

答:根据相关法律法规的要求，申请二类、三类医疗器械注册，注册检验和临床试验用样品的生产应当符合医疗器械质量管理体系的相关要求。注册质量管理体系验证的生产地址应当保留用于注册检验和临床试验样品试制的厂房和设施，并满足试制数量、型号和规格的要求。提交注册系统验证申请时，应当写明临床试验样品注册检测和试生产的实际地址，并预留场地备查。

医疗器械注册申请已受理，原样品试验现场因国家相关政策即将搬迁/拆除可能无法核查注册质量体系的企业，可在搬迁/拆除截止日期前提交书面说明及相关部门出具的搬迁/拆除通知，我中心可根据实际情况提前安排现场核查。

医疗器械注册申请已经受理。原样品试验场地已经搬迁/拆除，不再存在的，企业可以提交书面声明、原场地生产的同类产品符合《医疗器械生产质量管理规范》的证明材料，以及对样品生产真实性的书面承诺。该中心可以在新址重新生产样品，并通过第三方的型式试验，以便在新址检查注册系统。

注:以上特殊情况不包括未完成型式试验或临床试验且注册申请尚未被受理的企业。

问:主动设备注册或变更时，为什么会收到需要补充网络安全注册检查或委托检查的补充？

答:根据《医疗器械网络安全注册技术审查指导原则》，具有电子数据交换或者远程控制的网络连接功能的医疗器械、电子数据交换的存储介质等，注册申请人应当在产品技术要求和性能指标中明确数据接口和用户访问控制的要求，并在有资质的检验机构进行检测。申请材料还应提交网络安全说明文件。

问:同一注册单位的产品包含试剂R1、R2、质控品和校准品，但它们的有效期不同。标签如何标明产品的有效期？

答:同一注册单元中有多个成分，应当以成分中最短的有效/失效日期作为注册单元的有效/失效日期，并在标签上标注。

问:医疗器械软件的生产地址是否包括RD地址？如果是，如何处理该公司在其他地方的RD分公司？公司的服务器等硬件设备放在其他地方怎么处理？

答:医疗器械软件的设计、开发、测试和生产具有一定的特殊性，其软件研发、烧录和测试场所一般应纳入生产地址范畴。

注册医疗器械软件由本公司RD分公司在外地开发的，应根据注册申请要求和注册体系验证要求，将所有RD资料转移至企业申报的注册质量体系验证地址进行现场验证。服务器等硬件设施放在其他地方的，企业应当提供相关资料和承诺，必要时可以安排延伸检查。

问:如果产品的技术要求包括“无菌”性能指标，2020版《中华人民共和国药典》实施后，是否需要在注册续展时提交“无菌”检测报告？

答:目前产品技术要求中“无菌”性能指标对应的检验方法是GB/T 14233.2-2005《医用输液、输血和注射器械试验方法第2部分:生物试验方法》和药典，而GB/T 14233.2-2005中的无菌检验方法实际上是引用自药典。《药典》将于2020年12月30日实施，在该日期后提交续展注册的产品应执行如下规定:

产品技术要求中“无菌”检验方法按药典表述的，需更新至2020版，并提交检验报告；

产品技术要求中的“无菌”试验方法按GB/T 14233.2-2005表述的，可不改变表述方法，但必须提交试验报告。

问:主动医疗器械申报多个产品型号。每个型号的主要功能基本相同。有一个型号的功能最全，其他型号的功能都在这个基础上删掉了。可以申报为同一个报名单位吗？

答:注册申请人应根据《医疗器械注册单位划分指导原则》做出判断，并应重点关注与现行医疗器械注册单位划分相同的技术原则。但是，同一种活性医疗器械具有不同的主体结构和成分，对产品的安全性和有效性有影响的，原则上划分为不同的注册单元。

问:想申请二类医疗器械创新通道，想了解产品目前的状态是否可以申请二类创新。

答:根据上海市第二类创新医疗器械专项审查程序，在本市申请注册的第二类医疗器械，符合下列条件的，可以申请第二类创新:

产品的主要工作原理或作用机理为国内首创，产品的性能或安全性较同类产品有根本性提高，技术处于国内领先水平，具有显著的临床应用价值。

申请人已完成产品的前期研究，基本定型。研究过程真实可控，研究数据完整可追溯。

申请人通过其主导的技术创新活动，依法拥有该产品在中国的核心技术发明专利权，或者通过受让方依法取得该发明专利权或者在中国的使用权。创新专项审查申请时间自专利授权公告之日起不超过5年；或者核心技术发明专利申请已经国务院专利行政部门公开，并由国家知识产权局专利检索咨询中心出具检索报告，表明该产品的核心技术方案具有新颖性和创造性；或者产品技术国内领先，可以填补本市该品种医疗器械的空白。

问:国家标准物质发布更新后，不同注册阶段试剂检验的实施情况。

答:《体外诊断试剂注册管理办法》第二十五条规定“有国家标准和标准物质的产品，应当使用国家标准和标准物质进行注册和检验。”《中国食品药品监督管理局关于公布注册申请资料及批准文件格式的公告》附件4“体外诊断试剂延续注册的申请资料要求及注意事项”要求:“公布或更新国家标准和标准物质的，应当提供能够满足国家标准和标准物质要求的产品检验报告。产品检验报告可以是自检报告、委托检验报告或符合相应通知要求的检验报告。”

基于上述要求，体外诊断试剂产品在注册、申报和换证时，如有适用的国家标准和标准物质发布或更新，应符合国家标准物质的要求。其中包括:

1)申请产品注册时，若国家标准和标准物质在样品受理日前已发布或更新，则应使用国家标准和标准物质进行注册检验或委托检验并符合要求。

2)续展注册时，国家标准和标准物质在续展申请受理之日前已经发布或更新的，应当使用国家标准和标准物质进行自检或委托检验并符合要求。

3)产品已取得医疗器械注册证的，还可以通过许可事项变更申请表，在产品的技术要求中修改新发布的国家标准和参照产品的符合性要求，提交符合国家标准和参照产品的产品自检报告或委托检验报告。

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